Desperate Housewives beginnt mit dem Selbstmord von Marry Alice Young, der besonders für die Hausfrauen und Freundinen Bree van de Kamp, Susan Mayer, Lynette Scavo und Gabrielle Solis aus heiterem Himmel kommt.
Die geschiedene Hausfrau Susan Mayer hat ein Auge auf ihren kürzlich zugezogenen Nachbarn Mike Delfino geworfen. Ihre größte Konkurrentin im Kampf um den “Klempner” Mike ist dabei ihre Nachbarin Edie Britt. Als Mike einen Abend zusammen mit Edie in deren Haus verbringt, wird Susan’s Neugierde geweckt, sie schleicht sich heimlich in Edie’s Wohnung. Dort stößt sie versehentlich eine Kerze um, was dazu führt, dass wenig später Edie’s ganzes Haus in Flammen steht. Hals über Kopf flüchtet Susan und lässt dabei in der Eile ihren Messbecher zurück. Wenig später muss Susan, die von Schuldgefühlen geplagt wird, auch noch erfahren, dass Mike garnicht mit Edie in der Wohnung war.
Rex van de Kamp konfrontiert seine Ehefrau Bree damit, dass er sich von ihr Scheiden lassen will. Diese schneidet daraufhin unter Schock Zwiebeln in das Abendessen von Rex, worauf dieser extrem allergisch reagiert und sofort ins Krankenhaus eingeliefert werden muss.
Als Paul – der Ehemann von Marry Alice – die Hausfrauen darum bittet, Marry Alice’s Habseligkeit auszustortieren, finden diese einen Zettel mit den Worten “Ich weiß was du getan hast”.